Patomorfologia przez lata była dziedziną niewidoczną a przez to mało atrakcyjną. Rozwój onkologii zmienił podejście do patomorfologii, która jest nieodzowna zarówno w ustaleniu rozpoznania jak i wyborze właściwego leczenia.

Prof. nadzw. dr hab. med. Renata Langfort, Zakład Patomorfologii Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Jakie badania wykonuje się w przypadku diagnostyki raka płuca?

Wykrycie u chorego zmiany w płucu podejrzanej o złośliwy nowotwór zawsze wymaga potwierdzenia badaniem patomorfologicznym. Tym bardziej, że płuca są miejscem pojawiania się również innych patologii, które mogą imitować raka płuca, takich jak zakażenia, zapalenia i nowotwory łagodne. W płucach mogą także pojawiać się przerzuty nowotworów, które pierwotnie rozwinęły się w innym narządzie. Stwierdzenie czy zmiana jest przerzutem, czy pierwotnym rakiem płuca ma kluczowe znaczenie dla dalszego sposobu leczenia chorego.

Ale rozpoznanie pierwotnego raka płuca nie kończy diagnostyki patomorfologicznej, trzeba jeszcze określić typ raka, czy rak jest drobno- czy niedrobnokomórkowy, gdyż decyduje to o wyborze terapii. Raki drobnokomórkowe należą do nowotworów o bardzo agresywnym przebiegu i zwykle już w momencie rozpoznania są chorobą uogólnioną. Raki niedrobnokomórkowe stanowią bardziej zróżnicowaną grupę. Ok. 20% chorych ma szanse na leczenie operacyjne, natomiast pozostałe 80% pacjentów wymaga bardziej pogłębionej diagnostyki patomorfologicznej, której celem jest dobór właściwego leczenia. Wprowadzone w ostatnich latach nowe terapie celowane, czy z wykorzystaniem leków immunokompetentnych wymagają sprecyzowania podtypu raka niedrobnokomórkowego, przede wszystkim określenia czy rak jest gruczołowy czy płaskonabłonkowy. Ustalenie rozpoznania często wymaga wykonania specjalnych badań dodatkowych. W następnym etapie, w zależności od wyniku należy przeprowadzić badania molekularne w kierunku mutacji w genie EGFR, ekspresji białka ALK, ROS1 i PD-L1, które są niezbędne, aby chory mógł otrzymać najbardziej skuteczne dla niego leczenie.

Czy wraz z pojawieniem się nowych metod leczenia rozwija się również patomorfologia?

Przedstawiony algorytm diagnostyczny jest dowodem na to, jak bardzo zmieniła się patomorfologia. W tej chwili istotne jest nie tylko ustalenie rozpoznania nowotworu, ale określenie czynników prognostycznych, czyli takich które pozwalają przewidywać jaki będzie przebieg choroby oraz czynników predykcyjnych, których wykrycie umożliwia zastosowanie najwłaściwszej terapii dla danego pacjenta.
Rak płuca nie jest jednorodną chorobą. To co my widzimy w preparacie mikroskopowym jest wierzchołkiem góry lodowej. Cały skomplikowany, zróżnicowany mechanizm złożony z ogromnej liczby nieprawidłowości molekularnych jest wewnątrz każdej komórki nowotworowej. Stopniowo nasza wiedza, nowe techniki diagnostyczne pozwalają na wykrycie coraz większej liczby zaburzeń i wprowadzenie kolejnych leków ukierunkowanych na ich leczenie. Zadaniem patomorfologii, która obecnie jest bardzo ściśle powiązana z biologią molekularną jest nie tylko ustalenie rozpoznania nowotworu, ale także wyodrębnienie grupy chorych, u których występują konkretne aberracje molekularne umożliwiające zastosowanie określonej terapii.

W ostatnich latach, za sprawą leków immunokompetentnych obserwujemy przełom w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca. Jaką rolę w nowym procesie leczenia odgrywają badania patomorfologiczne? Czy da się skutecznie leczyć pacjentów z NDRP bez wykonania np. diagnostyki molekularnej?

Wprowadzenie leków immunokompetentnych stało się ważnym krokiem w leczeniu raka płuca. Badanie patomorfologiczne, a przede wszystkim test immunohistochemiczny, który pozwala wykryć ekspresję białka PD-L1 w ≥50% komórek raka wskazuje na możliwość zastosowania terapii inhibitorami punktów kontroli immunologicznej. Ale należy zauważyć, że nie u wszystkich chorych wykonuje się to badanie. Wszystko zależy od rozpoznania mikroskopowego postaci raka, od stopnia zaawansowania choroby, od staniu klinicznego pacjenta.
Aktualnie obowiązujący algorytm diagnostyczny u chorych z zaawansowanym NDRP ściśle określa kolejne etapy postępowania. Zgodnie z nim u każdego chorego należy oznaczyć mutację w genie EGFR, ocenić występowania ekspresji białka ALK, ROS1 i PD-L1. Ale wykonanie tych badań zależy od postaci morfologicznej raka, przede wszystkim, czy rak wykazuje różnicowanie gruczołowe, czy płaskonabłonkowe. Konieczność oznaczenia ekspresji białka PD-L1 zależy również od stadium choroby.

Z pewnością, nie można mówić o leczeniu NDRP bez nowoczesnej diagnostyki, ale trzeba pamiętać, że niestety nie jest to leczenie dla każdego chorego z rozpoznanym rakiem płuca, a tylko dla ok. 50% chorych. Oczywiście zbadać należy wszystkich, którzy mają wskazania, a
dobrze przeprowadzona diagnostyka umożliwia wyłonienie populacji pacjentów, u których zastosowane leczenie przyniesie najlepsze efekty.

Czy wszyscy polscy pacjenci mają dostęp do tej diagnostyki? Czy każdy pacjent z rakiem płuca ma wykonywany pełen zestaw badań, tak aby jego leczenie było optymalne?

Wszyscy chorzy mają taką możliwość, ale nie zawsze z niej korzystają, i to nie dlatego, że nie chcą, ale zwykle przyczyną jest niewłaściwa organizacja diagnostyki i leczenia, duże rozproszenie ośrodków. W rezultacie w jednym miejscu chory ma pobierany materiał do badania i ustalane rozpoznanie mikroskopowe, w innym wykonywane jest badanie mutacji w genie EGFR, jeszcze w innym ocena ekspresji białka ALK, w kolejnym białka PD-L1. Zdarza się, że diagnostyka odbywa się w ośrodkach znacznie od siebie oddalonych, pobrany materiał „wędruje” z jednego końca Polski do drugiego. W efekcie ostateczny wynik z uwzględnieniem wszystkich czynników predykcyjnych warunkujących możliwość podjęcia leczenia, chory otrzymuje po 6-8 tygodniach. W zaawansowanym raku płuca jest to zdecydowanie za długo.

Wykonanie badań w jednym ośrodku pozwala na racjonalne wykorzystanie unikatowego materiału tkankowego czy cytologicznego pobranego od chorego. Pamiętajmy, że jest to bardzo drobny materiał, kilkumilimetrowy, który musi wystarczyć do ustalenia rozpoznania, określenia czynników predykcyjnych, których z każdym rokiem jest coraz więcej. Dlatego niezbędne jest bardzo rozważne jego wykorzystanie, aby nie
narażać chorego na kolejne inwazyjne badanie w celu ponownego pobrania materiału.

Jak długo trwa pogłębiona diagnostyka raka płuca? W jakich laboratoriach ośrodkach wykonuje się te badania? Co zdaniem Pani Profesor należy zrobić, aby usprawnić proces diagnostyki? Jakie nadzieje wiąże Pani Profesor z wprowadzeniem Lung Unit Cancer?

Jeżeli istnieje możliwość wykonania pełnej diagnostyki mikroskopowej, ustalenia czynników predykcyjnych w jednym ośrodku to taka diagnostyka powinna się zmieścić maksymalnie w ok. 14 dniach. W wyjątkowych sytuacjach może trwać nieco dłużej, ale nie powinna przekraczać 3 tygodni. I tak mniej więcej wygląda to na całym świecie. Nawet przy zastosowaniu bardzo nowoczesnych metod, jaką jest technika sekwencjonowania nowej generacji, czas oczekiwania jest podobny. Myślę, że gwarancją szybkości i jakości badań jest ich odpowiednia koordynacja, wykonywanie w ośrodkach, które mają na miejscu zakład/pracownię patomorfologii połączone z zakładami genetyki lub mające dostęp do badań genetycznych. Dlatego wprowadzenie Lung Unit Cancer byłoby świetnym rozwiązaniem. Dawałoby szanse na skoncentrowanie diagnostyki i leczenia. Wcale nie musiałyby to być jednostki ograniczone do jednego ośrodka, ale współpracujące ze sobą oddziały pulmonologiczne, torakochirurgiczne i onkologiczne. W jednym odbywałaby się pełna diagnostyka z ustaleniem rozpoznania, określeniem czynników predykcyjnych, w drugim leczenie.

Pamiętajmy, że chorych z rozpoznanym rakiem płuca mamy rocznie ok. 22 tysiące, ale osób, które należy przebadać jest ok. 3-4 razy więcej. Wyłonienie grupy chorych z rakiem płuca jest zadaniem przede wszystkim oddziałów pulmonologicznych, które powinny mieć dobre zaplecze diagnostyczne. Stąd chory mógłby być kierowany na torakochirurgię lub na oddział onkologiczny, w zależności od zaawansowania choroby i rozpoznania patomorfologicznego.

Jakie wyzwania czekają na patomorfologów w najbliższych latach?

Niestety dramatycznie brakuje patomorfologów, co również przekłada się na długi czas oczekiwania na wynik badania. Mamy w Polsce najniższy w Europie wskaźnik lekarzy patomorfologów na liczbę mieszkańców. Problemem jest brak odrębnej wyceny procedur patomorfologicznych, przez co badania patomorfologiczne są kosztem dla placówek leczniczych. Brak wyceny procedur przekłada się często na jakość badań, rezygnację z dodatkowych, nowoczesnych technik. Spowodował to, że np. w raku płuca wykonuje się droższe badania genetyczne a nie dostępniejsze, mniej kosztowne i szybsze testy immunohistochemiczne. Niektóre z testów, jak np. predykcyjny test immunohistochemiczny oceniający ekspresję PD-L1 w celu kwalifikacji do leczenia lekami immunokompetentnymi nie jest refundowany. Koszt badania w dużej części pokrywa firma farmaceutyczna, co może budzić duże zastrzeżenia.

Na szczęście ostatnie miesiące przynoszą nadzieje na zmiany. Obecnie rozpoczyna się realizacja projektu poprawy sytuacji w patomorfologii, której celem jest wprowadzenie jednakowych standardów jakości w dziedzinie patomorfologii. W projekt, który jest finansowany z funduszy europejskich jest obecnie zaangażowane całe środowisko patomorfologów, którzy widzą w tym ogromną szansę na poprawę dotychczasowej sytuacji, co mam nadzieję przełoży się nie tylko na jakość badań, ale skróci czas oczekiwania na wynik.